В 395 г. римская империя раскалывается на восточную и западную части. Константинополь становится столицей восточной римской империи, которую также называют Византией, памятуя о старом названии столицы. Ей суждено было надолго пережить своего западного соседа. Рим окончательно пал в 476 г., и Византия остается единственным оплотом античной культуры и цивилизации в окружении варварских королевств. Наивысшей точкой расцвета Византийской империи считается период правления императора Юстиниана (527-565).

С конца VII по конец IX века Константинополь активно атакуют арабы. Они осаждали город восемь раз, но так и не смогли сломить сопротивление его защитников. В 1054 г. происходит церковный раскол и Константинополь становится главным центром христианских ортодоксов. Хотя позже отношения между церквями иногда теплели, католическая Европа и Византия почти всегда враждовали друг с другом. Поэтому в 1204 г., в ходе четвертого крестового похода крестоносцы вероломно захватывают Константинополь. Христианское воинство беззастенчиво предалось грабежам и погромам, которые имели самое отдаленное отношение к изначальной цели их похода.

Лишь в 1261 году Константинополь вновь переходит во власть исконной династии Палеологов. К концу XIV века на город обрушилась новая напасть - на этот раз в лице османцев. В надежде на помощь со стороны латинян, император Иоанн Палеолог и высшие церковные иерархи Византии ведут активные переговоры с римским Папой и европейскими властителями. Результатом этих переговоров стала церковная уния 1449 г., согласно которой западная и восточная церковь объявлялись вновь едиными и неделимыми. Византийцы пошли на это даже ценой подчинения римскому папе, в отчаянной попытке хоть как-то удержать Византию и остановить турецкое нашествие. Однако помощь со стороны католиков так и не пришла. В 1453 г. великий город пал. Последний византийский император погиб, сражаясь на городских стенах вместе с простыми воинами.

Мехмед 2-й, командовавший османскими войсками, переименовал Константинополь в Стамбул и сделал его третьей по счету (после Бурсы и Эдирне) столицей османской империи. Теперь этот город становится главным центром исламского мира. В Стамбуле строятся многочисленные дворцы и мечети. Некоторый сдвиг в сторону европейской архитектурной традиции наблюдается только с начала XIX века.

В ходе 1-й Мировой Войны Стамбул был оккупирован союзными войсками. Лишь в 23-м г., в результате упорной национально-освободительной борьбы, турецким войскам под предводительством Кемаля Ататюрка удалось освободить Турцию от оккупантов. Столицей провозглашенной Турецкой республики стала Анкара. Стамбул остался крупнейшим турецким городом, активно развивающимся экономическим и культурным центром.